Sidney Prescott começa a desconfiar que a morte de dois estudantes está relacionada com o falecimento da sua mãe, há cerca de um ano. Enquanto isso, os jovens da pacata cidadezinha de Woodsboro começam a receber chamadas telefónicas de um maníaco que faz perguntas sobre filmes de terror. Quem erra as respostas morre. As perguntas seguem uma lógica que será desvendada numa grande festa escolar.
Ao mudar-se para estudar na faculdade, Sidney Prescott pensou que havia finalmente colocado os assassinatos chocantes em seu passado, até que um assassino imitador começa a representar uma sequela da vida real. A história se repete, e a ambiciosa repórter Gale Weathers, o Deputado Dewey e outros sobreviventes de "Gritos" encontram-se encurralados em uma trama aterrorizante, onde ninguém está salvo e todos são suspeitos.
Três anos e meio depois dos acontecimentos em Woodsboro, Sidney Prescott mudou-se para a Califórnia, onde mantém uma vida tranquila. Em Hollywood, durante a produção do filme “A Faca 3”, os protagonistas começam a ser assassinados e Dewey Riley, com Gale Weathers, são envolvidos nas investigações a cargo de Mark Kincaid devido às suas anteriores experiências. Sidney vai ter agora de enfrentar os seus maiores pesadelos e encontrar a força para juntar as peças finais do mistério.
Dez anos após o trágico incidente que assolou a pequena comunidade de Woodsboro, Sidney Prescott regressa à cidade com dois propósitos em mente: promover o seu livro de auto-ajuda e enfrentar os traumas que o tempo parece não ser capaz de não curar. Aí, além das recordações, reencontra algumas das pessoas com quem viveu o pior pesadelo da sua vida. Mas o psicopata mascarado, que se inspira em filmes de terror para levar ao limite os piores receios de cada ser humano, também está de volta.
O que acontece numa quinta quando o caseiro não está a ver? Os animais dançam e cantam e fazem uma festa. Otis é uma vaca que gosta de pregar partidas e não acha que esconder as suas habilidades dos humanos seja muito importante. Já Ben, o pai de Otis, e a velha mula Miles estão mais preocupados em zelar pela segurança de todos os animais. Mas quando Otis é obrigado a assumir a responsabilidade, a quinta torna-se uma balbúrdia, e ele vai ter de encontrar coragem para os liderar.
Os nossos amigos preferidos voltam ao plateau onde tudo começou. Jennifer Aniston, Courteney Cox, Lisa Kudrow, Matt LeBlanc, Matthew Perry, David Schwimmer e convidados especiais reúnem-se para uma celebração espontânea do adorado programa.
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