Enterrados durante décadas, os corpos geneticamente modificados de super soldados foram redescobertos, reativados e estão prontos para iniciar uma destruição devastante em toda sociedade. Só um homem pode parar a carnificia antes que seja tarde demais.
Sem poder atingir Michael Scofield (Wentworth Miller), o governo vai atrás de Sara Tancredi (Sarah Wayne Callies), seu grande amor, que está grávida. Ela é presa devido a uma acusação de assassinato, sendo que apenas Michael poderá resgatá-la da prisão. Só que a penitenciária para onde Sara é enviada é de segurança máxima, o que faz com que ele precise da ajuda de alguns inimigos.
Um detetive de polícia que sofre de cancro faz um acordo com um informante para ser morto no cumprimento do dever, para que a sua família possa receber os pesados benefícios por morte do departamento.
Quando o seu irmão é condenado por um assassinato que não cometeu, Michael Scofield decide tirá-lo da prisão. Mas não pela porta de frente.
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