Um criminoso carismático, enquanto foge da polícia, esconde-se num espaço secreto de uma loja de brinquedos. Lá, ele adota uma nova identidade e envolve-se com uma funcionária, iniciando um relacionamento tão improvável quanto arriscado.
Após o fim de um relacionamento, um casal tenta apagar as más recordações através de uma nova técnica de lavagem cerebral que fará com que, literalmente, se esqueçam um do outro. Porém, a meio do procedimento, as coisas acabam por se complicar.
Peter Parker é confrontado com a difícil tarefa de gerir a sua vida pessoal, o amor secreto por Mary Jane, a raiva que o amigo Harry sente pelo Homem-Aranha, os problemas da tia May, com a sua responsabilidade enquanto Homem-Aranha e os ataques da imprensa que o consideram um criminoso. Para mais surge uma nova ameaça em Nova Iorque chamada Dr. Octopus, o brilhante cientista Otto Octavius que enlouqueceu após uma experiência falhada e se transformou num poderoso inimigo com tentáculos metálicos...
O adolescente mediano, Peter Parker, transforma-se num super-herói extraordinário depois de ser acidentalmente mordido por uma aranha radioativa. Quando o seu amado tio é brutalmente assassinado durante um assalto, o jovem Peter promete usar os seus poderes para vingar a sua morte. Ao considerar-se "Homem-Aranha", ele começa a livrar as ruas do crime, levando-o a entrar em conflito com o malévolo supervilão "Duende Verde".
Peter Parker conseguiu finalmente atingir o equilíbrio entre a sua devoção a Mary Jane e os seus deveres de super-herói. Mas uma tempestade está a desenvolver-se no horizonte. Quando o seu fato escurece de repente e os seus poderes são reforçados, a personalidade de Peter muda também, trazendo à superfície o lado mais negro e vingativo da sua personalidade que luta por assumir o controlo. Debaixo desta estranha influência, Peter começa e exprimir um excesso de confiança que o leva a desprezar aqueles que mais o amam. Forçado a escolher entre o poder sedutor proporcionado pelo seu novo fato e o herói que costumava ser, Peter tem de vencer os seus demónios pessoais enquanto dois dos mais temíveis vilões que até agora encontrou, Sandman e Venom, juntam forças e uma sede imparável de vingança para ameaçar Peter e tudo o que ele mais preza.
Num futuro próximo, um grupo de jornalistas atravessa os Estados Unidos durante uma guerra civil que apanhou a nação inteira de surpresa.
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