Um ambicioso grupo de cientistas embarca numa perigosa expedição na selva em busca de uma orquídea rara, uma lendária planta que guarda o segredo da vida eterna e da fortuna. Na esperança que a descoberta impulsione as suas carreiras, os exploradores abrem caminho rio acima, enfrentando perigos como insectos venenosos, crocodilos ferozes e caçadores de cabeças, sem contudo imaginar que lhes está reservada uma ameaça bem maior: um ninho de anacondas gigantes, vorazes carnívoras com mais de quinze metros de comprimento que não vacilam perante nada para defenderem o seu local de criação - precisamente onde se localiza a orquídea maldita.
Na Tailândia, um aparentemente envelhecido John Rambo aceita conduzir um grupo de missionários à Birmânia, há seis décadas assolada por uma sangrenta guerra civil, e depois vê-se forçado a ir lá resgatá-los quando eles são feitos prisioneiros.
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