Dois grandes amigos que se aproximam da meia-idade reencontram-se após um longo afastamento. A amizade entre ambos torna-se mais intensa e acaba por desestabilizar as suas vidas de forma hilariante.
Susan Murphy está prestes a se casar com Derek Dietl, um repórter de TV que sonha em ascender profissionalmente. No dia do seu casamento ela é atingida por um meteorito, vindo de um planeta que explodiu recentemente. A radioatividade do objeto espacial faz com que ela cresça até a altura de 15 metros. Sem saber o que está a acontecer, Susan é capturada pelo exército e confinada numa base secreta, onde estão alojados outros monstros: dr. Barata, Elo Perdido B.O.B. e Insectossauro. Todos deveriam permanecer isolados da sociedade, mas um súbito ataque alienígena faz com que o presidente dos Estados Unidos, Hathaway, aceite o plano de libertá-los para que possam combater um novo inimigo.
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