Mais de duas décadas depois de Sarah Connor impedir o Dia do Julgamento, a sua luta recomeça quando percebe que uma nova estirpe de ciborgue foi enviada do futuro pela Skynet – o sistema informático que controla as máquinas e que está determinado a exterminar o que resta da raça humana. Desta vez o objetivo é matar a jovem Dani Ramos, futura líder da Humanidade. Mas a ajudar Sarah nesta luta desigual estará T-800, o ex-exterminador que agora luta ao lado dos bons.
Depois de ter sido sujeito a uma experiência clandestina que o deixa com o poder de cicatrização acelerada, Wade Wilson adopta o alter ego Deadpool. Armado com as suas novas habilidades, além dum negro e retorcido sentido de humor, Deadpool persegue o homem que quase destruiu a sua vida.
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